Судьбу Рима в середине VI века фактически решали два прославленных военачальника — остготский Витигес и византийский Велизарий. Количественный перевес оказывался то в руках одного, то в руках другого. Так, например, Витигес вынужден был покинуть Рим как раз по этой причине: большого преимущества в числе воинов у него не было, а местные жители, очевидно, остготов недолюбливали, поэтому готовы были в любой момент устроить диверсию. Тем не менее, сразу же после взятия величественного города в проигрышной ситуации оказался уже Велизарий: Витигес успел получить подкрепление, а вот новых бойцов из Константинополя можно было ждать ещё долго.
Заняв Рим, Велизарий сделал красивый жест — послал в Константинополь ключи от вечного города. Впрочем, поводов для радости на самом деле было немного, поскольку грекам пришлось тут же готовиться к предстоящей обороне — к Риму из Равенны приближались остготы, пополнившие все свои ресурсы. Византийцы восстанавливали городские стены, рыли ров, укрепляли форты, а Велизарий к тому же занялся принудительным сбором продовольствия у населения, что, кстати, поумерило радость римлян от визита восточных соседей.
Король остготов Витигес имел серьёзное численное преимущество, однако даже сил его армии было недостаточно для того, чтобы полностью окружить такой большой город, как Рим. Из-за этого военачальник решил сконцентрировать свои силы на севере — там, где, по его мнению, городские укрепления были наименее прочными. При этом прервать связь Рима с южной Италией ему не удалось — горожане все равно худо-бедно получали провизию.
С первого дня осады Витигес пытался склонить жителей Рима на свою сторону: через своих посланников он иногда угрожал покарать их за неверность, а иногда сулил безбедную жизнь в случае сдачи города. Несмотря на это, горожане пока что не пали духом, а некоторые даже согласились нести службу вместе с солдатами из Византии.
Между тем, люди уже начали чувствовать последствия осады. «Римский народ, совершенно не привыкший к бедствиям войны и осады, страдал от отсутствия бань и от недостатка продовольствия. Кроме того, видя, как враги грабят поля и все остальное, был очень недоволен и считал для себя ужасным то, что он, ни в чем неповинный, переносит осаду и подвергается столь большой опасности», — отмечал византийский писатель Прокопий Кесарийский.
Вскоре, видя все увеличивающееся недовольство римлян, Витигес отправил в город послов для переговоров. Те предложили Велизарию оставить Рим, а в обмен на это обещали свободно отпустить византийское войско, которое, к слову, насчитывало всего лишь пять тысяч человек. «Что же касается Рима, то, взяв его, мы ничем чужим не владеем: но вы, в прежнее время вступившие в него, овладели тем, что вам совсем не принадлежало, и теперь против воли отдадите его прежним властителям. И всякий из вас, мечтающий, что он вступит в Рим без боя, ошибается в своих ожиданиях: пока жив Велизарий, чтобы он вам его уступил, это невозможно», — ответил тогда Велизарий.
После нескольких недель осады и безуспешных попыток договориться с римлянами и византийцами остготы решились на штурм города. Однако тараны, лестницы и специальные осадные башни так и не достигли римских стен — точными выстрелами из пращей и баллист византийцы смогли остановить, а затем и поджечь осадные орудия. «Когда готы были уже около рва, то Велизарий, сам первый натянув лук, поразил одного из готов, одетого в панцирь и командовавшего отрядом, попав ему в шею. Получив смертельную рану, он упал навзничь, а римский народ поднял ужасный и неслыханный крик, полагая что ему послано самое счастливое предзнаменование», — описывает эти события Прокопий Кесарийский.
В ожесточенной схватке у Перенестинских ворот, где командование взял на себя сам Велизарий, победа также осталась за греками. Осаждающие Рим в результате штурма не смогли занять ни одной стратегически важной позиции, зато понесли колоссальные потери. В лагере остготов все рассчитывали на то, что Витигес после ощутимого поражения снимет осаду, однако он решил иначе.
В то же время, несмотря на первый успех, Велизарий отправил гонца к византийскому императору Юстиниану с просьбой о подкреплении. Тогда же для восполнения потерь в своем войске Велизарий привлек к службе простых ремесленников — с одной стороны, они могли помочь в бою, с другой стороны, он платил им жалование и мог рассчитывать на то, что они не устроят восстания внутри города. Всех рабов, которых нельзя было использовать для зашиты стен, военачальник выслал из города. В итоге византийцы все-таки дождались новых воинов — с большим трудом в Рим смогли проникнуть около полутора тысяч наемников.
Для готов ситуацию осложнила бушевавшая в Кампании малярия, которая выкосила их и без того немногочисленные ряды. Надежды не прибавляли и постоянные вести о приближении союзников византийцев. Витигес отправил посланников договариваться о заключении мира, однако те смогли лишь заключить соглашение о временном перемирии на несколько месяцев. За это время Велизарий успел получить необходимый провиант, поскольку все морские пути в Рим готы так и не смогли перекрыть.
На самом деле греки отнеслись к перемирию не слишком серьёзно — их вылазки за пределы города не прекратились, а гарнизон тут же занимал позиции готов, которые те оставляли. Витигес, войско которого терзали голод и болезни, выжидал удачного момента для очередного штурма. Впрочем, его так и не произошло. Велизарий снарядил рейд по тылам готов: большой отряд кавалерии под предводительством Иоанна в итоге, одержав несколько побед, добрался до главного владения вестготов в Италии — Равенне. Это вынудило Витигеса окончательно распрощаться с идеей завоевания Рима — король остготов снял осаду, которая длилась чуть больше года.