Сын князя Михаила Яковлевича Черкасского. Детство и юность провел в Москве; состоял на придворной службе. В 1702 г. в звании стольника послан был помощником к своему отцу, бывшим в то время воеводой в Тобольске. С 1712 — в числе приближенных лиц Петра I, в звании сначала стольника, затем — ближнего стольника. С 1714 заведовал городовой канцелярией в Санкт-Петербурге. Черкасскому было поручено набрать в Москве и др. городах 458 ремесленников для новой столицы, а также 15 юношей до 20 лет из лучших купеческих фамилий для учебы за границей. 24.1.1715 Черкасский был назначен обер-комиссаром столицы, ему был поручен надзор за проведением архитектурных работ. 28.8.1716 произведен в поручики. 29.5.1719 назначен сибирским губернатором и состоял в этой должности до января 1724. В награду за службу Черкасскому был пожалован чин статского советника, 8.2.1726 — чин действительного статского советника, 12.10.1727 — тайного советника. С 1726 — сенатор. 8.3.1727 Екатерина I назначила Черкасского членом Комиссий о коммерции.
Черкасский сыграл заметную роль в деле укрепления самодержавия Анны Ивановны, выступив против Верховного тайного совета как один из лидеров оппозиции. 6.11.1731 вошел в состав Кабинета министров (вместе с А.И. Остерманом и Г.И. Головкиным). Во время царствования Анны Ивановны Черкасский неоднократно принимал участие в обсуждении важных политических вопросов: входил в состав комиссии, разрабатывавшей торговый договор с Англией 1734, в сентябре 1732 рассматривал проект союза России с Францией, 22.2.1733 участвовал в генеральном собрании, созванном императрицей для обсуждения польских дел, и др. Императрица неоднократно жаловала Черкасского землями и др. подарками. Однако, по мнению ряда современников, Черкасский не играл самостоятельной роли и находился в руках «сильных людей», которым было нужно его имя. К концу царствования Анны Ивановны здоровье Черкасского ухудшилось.
Он одним из первых высказался за необходимость регентства Э.И. Бирона. Падение Бирона не оказало существенных изменений на судьбе Черкасского. Манифестом 24.4.1741 ему, как и Миниху, Ушакову, Куракину, объявлено прощение во всех деяниях, как и другим замешанным в деле Бирона лицам. За время правления Анны Леопольдовны Черкасским были подписан трактат о союзе с Пруссией, заключенный 16.12.1740, трактат оборонительного союза между Россией и Англией (3.4.1741), конвенция от 30.5.1741 между Данией и Россией. В июле 1741 Черкасский вел переговоры с турецким послом. Черкасскому (вместе с Бреверном и Бестужевым) было поручено составить манифест о вступлении на престол Елизаветы Петровны и форму присяги.
После восстановления функций Сената Черкасский был вновь назначен сенатором, при этом ему как канцлеру было передано ведение всеми иностранными делами. Благодаря деятельности Черкасского было достигнуто сближение с Англией, пересмотрен оборонительный договор от 3.4.1741 и составлен проект нового Договора (подписан 11.12.1742). Маркиз Ж.-Т. Шетарди в 1742 писал, что Черкасский «безукоризненно честный и разумный старый русский и притом пользующийся большим доверием императрицы». Был женат два раза: первым браком на Агриппине Львовне Нарышкиной, дочери боярина Льва Кирилловича и двоюродной сестре Петра I, и вторым браком на княжне Марии Юрьевне Трубецкой, дочери князя Юрия Юрьевича Трубецкого.